El ensayo clínico COURSE de fase IIa fue un estudio de tipo “prueba de concepto” en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a muy grave, con un amplio rango en los recuentos de eosinófilos en sangre (BEC en inglés), independientemente del enfisema, la bronquitis crónica o el hábito de fumar1 del paciente. Los resultados primarios obtenidos en este estudio indicaron que el tratamiento con tezepelumab de AstraZeneca y Amgen obtuvo como resultado una reducción numérica del 17% en la tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves de EPOC en comparación con la administración de un placebo en la semana 52, que no fue estadísticamente significativa (IC (Intervalo de Confianza) del 90%: -6, 36), p (unilateral)=0,1042)1. Los resultados se están presentando en la Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Americana (American Thoracic Society, ATS).
Es importante destacar que, en pacientes con un recuento basal de eosinófilos (BEC, por sus siglas en inglés) ≥150 células/µL, el medicamento condujo una reducción nominalmente significativa del 37% en la tasa de exacerbaciones moderadas o graves en comparación con la administración de placebo1. En pacientes con BEC ≥300 células/µL, el empleo de tezepelumab dio lugar a una reducción del 46% en la tasa de exacerbaciones moderadas o graves1 (Tabla 1).
El Dr. Bernardino Alcázar Navarrete, jefe de sección de Neumologia en el Hospital universitario Virgen de las Nieves e investigador del estudio COURSE, afirma que “a pesar de los avances en el tratamiento de la EPOC, muchos pacientes siguen sufriendo exacerbaciones que empeoran el pronóstico de la enfermedad y que impactan claramente en la mortalidad de estos pacientes”. Con respecto al uso de nuevas terapias en el tratamiento de la EPOC apunta que “creo que los fármacos biológicos desempeñarán un papel fundamental en la atención futura de la EPOC, y ensayos como COURSE son esenciales para comprender y definir el tratamiento terapéutico al intentar responder a una necesidad no alcanzada en la EPOC como es prevenir exacerbaciones cuando el paciente está en tratamiento con triple terapia inhalada”, además, añade que “los resultados del estudio COURSE muestra una mejora de la EPOC en una amplia población de pacientes independientemente del enfisema, la bronquitis crónica y el hábito de fumar que tengan”.
Por otra parte, Ana Pérez, Directora Médica y de Asuntos Regulatorios de AstraZeneca España, declara que: “estos resultados del ensayo clínico COURSE son alentadores, ya que señalan la eficacia potencial del medicamento en un amplio espectro de pacientes con EPOC, lo que recalca una vez más la apuesta de la compañía por el liderazgo científico en el área de respiratorio, innovando para encontrar las mejores opciones terapéuticas para los pacientes”.
El análisis de subgrupos del ensayo clínico COURSE también mostró que el tratamiento con el fármaco produjo mejoras en la función pulmonar medida por el volumen espiratorio forzado (FEV1) (una mejora de 63mL y 146mL en BEC ≥150 y ≥300 células/μL respectivamente, en comparación con la administración de un placebo) y en la calidad de vida evaluada por la puntuación del Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ) (reducción de 4,2 puntos y 9,5 puntos en BEC ≥150 y ≥300 células/μL respectivamente)1. El perfil de seguridad y tolerancia fue consistente con la indicación aprobada para el asma grave; los efectos adversos notificados con mayor frecuencia (>10%) para el medicamento fueron un empeoramiento de la EPOC (12,1%) y las infecciones de COVID-19 (14,5%) (este ensayo clínico comenzó en julio de 2019)1 (Tabla 2.)
Ensayo clínico COURSE de fase IIa:
Tabla 1: Impacto en las exacerbaciones de la EPOC en comparación con la administración de placebo durante 52 semanas1
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| Reducción de las exacerbaciones en comparación con el placebo | Tasa anualizada de exacerbaciones |
| Exacerbaciones moderadas o graves | ||
| Población general (n=333) | 17% (90% CI: -6, 36) | 1,75 en el grupo con tezepelumab en comparación con 2,11 en el grupo con placebo |
| BEC menos de 150 células/μL (n=137) | -19% (95% CI: -90, 25) | 2,04 en el grupo con tezepelumab en comparación con 1,71 en el grupo con placebo |
| BEC mayor o igual a 150 células/μL (n=196) | 37% (95% CI: 7, 57) | 1,52 en el grupo con tezepelumab en comparación con 2,40 en el grupo con placebo |
| BEC mayor o igual a 300 células/μL (n=56) | 46% (95% CI: -15, 75) | 1,20 en el grupo con tezepelumab en comparación con 2,24 en el grupo con placebo |
| Exacerbaciones graves | ||
| Población global (n=333) | 48% (95% CI: -11, 76) | 0,13 en el grupo con tezepelumab en comparación con 0,25 en el grupo con placebo |
Tabla 2: Impacto en la calidad de vida y la función pulmonar en comparación con el placebo durante 52 semanas1
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| Función pulmonar medida por el volumen espiratorio forzado prebroncodilatador (FEV1, µL) | Mejora de la calidad de vida evaluada por la puntuación del Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ) |
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Tezepelu mab Media (n)/LS |
Placebo Media (n)/LS |
Diferencia media LS (IC 95%) |
Tezepelumab Media (n)/LS |
Placebo Media (n)/LS |
Diferencia media LS (IC 95%) |
| BEC <150 | 73/-0,002 | 63/- | 0,051 (- | 69/-1,91 | 60/-0,30 | -1,62 |
| células/μL |
| 0,053 | 0,012,0,11 4) |
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| (-6,69, 3,45) |
| BEC ≥150 |
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| células/μL | 90/0,049 | 103/- 0,014 | 0,063 (0,009, | 88/-7,08 | 96/-2,85 | -4,23 (-8,51, 0,06) |
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| 0,116) |
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| Recuentos |
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| 0,146 |
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| de BEC ≥300 células/μL | 24/0,160 | 31/0,013 | (0,044, 0,248) | 22/-10,22 | 27/-0,68 | -9,53 (-18,11, -0,96) |
Notas
Ensayo clínico COURSE de fase IIa
COURSE fue un ensayo multicéntrico de fase IIa, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de tezepelumab en adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a muy grave que recibían tratamiento inhalado triple de mantenimiento y habían sufrido dos o más exacerbaciones de EPOC documentadas en los 12 meses anteriores a la visita 1. El estudio se realizó en un total de 337 pacientes aleatorizados en todo el mundo, con pacientes estratificados por región y número previo de exacerbaciones (dos exacerbaciones en comparación con los que habían tenido tres o más). Los pacientes recibieron 420 mg de tezepelumab o placebo, administrado mediante inyección subcutánea en el lugar del ensayo clínico cada cuatro semanas durante un período de tratamiento de 52 semanas. El ensayo incluyó un periodo de seguimiento posterior al tratamiento de 12 semanas1,2.
EPOC
La EPOC hace referencia a un grupo de enfermedades pulmonares, entre las que se incluyen la bronquitis crónica y el enfisema, que provocan la obstrucción del flujo de aire y problemas relacionados con la respiración3. La EPOC representa una importante amenaza para la salud pública y es una de las principales causas de muerte4,5. Se calcula que afecta a 391 millones de personas en todo el mundo y se espera que los costes globales relacionados con esta enfermedad ascenderán a 4,8 billones de dólares en 20305,6.
La EPOC es una enfermedad muy compleja con múltiples vias y factores desencadenantes7. Una sola exacerbación de la EPOC puede aumentar el riesgo de hospitalización y se asocia a un mayor riesgo de muerte8-10. Los recuentos basales de eosinófilos en sangre son un factor clave para la elección por parte de los médicos de los tratamientos óptimos para la EPOC3.
Tezepelumab
AstraZeneca, en colaboración con Amgen, está desarrollando el primer anticuerpo monoclonal humano de su clase que inhibe la acción de la TSLP, una citocina epitelial clave que se sitúa en la parte más alta de múltiples cascadas inflamatorias y es fundamental en el inicio y la persistencia de la inflamación alérgica, eosinofílica y de otros tipos de inflamación de las vías respiratorias asociada al asma grave, incluyendo la hiperrespuesta de las vías respiratorias11,1. El epitelio de las vías respiratorias libera TSLP en respuesta al humo, las partículas, los virus y otros estímulos, y puede ser un factor clave en la aparición de los síntomas y las exacerbaciones graves que sufren los pacientes con EPOC12,13. Este medicamento actúa en la parte superior de la cascada de la inflamación, y las investigaciones indican que las terapias dirigidas a la TSLP liberada por el epitelio de las vías respiratorias pueden ser un potencial tratamiento para las enfermedades de las vías respiratorias inferiores en el futuro11,14.
El fármaco está autorizado en los EE.UU. y la UE para el tratamiento complementario de mantenimiento de pacientes adultos y pediátricos mayores de 12 años con asma grave15-16. Además de estudiarse en EPOC, también se está investigando tezepelumab en varios ensayos clínicos de fase III – WAYPOINT para la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) y CROSSING para la esofagitis eosinofílica (EoE, por sus siglas en inglés), cuyos resultados se esperan para finales de este año. En octubre de 2021, la FDA concedió a tezepelumab la designación como medicamento huérfano para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica17.
Referencias:
1. Singh D, et al. Tezepelumab in adults with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD): efficacy and safety from the phase 2a COURSE study. American Thoracic Society (ATS) 2024. Mayo de 2024.
2. Clinicaltrials.gov. Tezepelumab COPD Exacerbation Study (COURSE) (Online). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04039113. (último acceso: mayo de 2024).
3. GOLD. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2024. (Online). Available at: https://goldcopd.org/2024-gold-report/. (último acceso: mayo de 2024).
4. WHO Fact Sheet. The Top 10 Causes of Death. Available at: https://www.who.int/news- room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.( último acceso: abril de 2024).
5. Adeloye D, et al. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis. Lancet Respir Med. 2022;10:447-458.
6. Bloom DE, Cafiero ET, Jane-Llopis E, et al. The Global Economic Burden of Noncommunicable Diseases. Geneva: World Economic Forum; 2011. Available at: https://world-heart- federation.org/wp- content/uploads/2017/05/WEF_Harvard_HE_GlobalEconomicBurdenNonCommunicableDise ases_2011.pdf. (último acceso: mayo de 2024).
7. Wedzicha JA. The heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2000;55:631-632.
8. Donaldson GC, Hurst JR, Smith CJ, et al. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD. Chest. 2010;137:1091-1097;9-2029.
9. Whittaker H, Rubino A, Mullerova H, et al. Frequency and Severity of Exacerbations of COPD Associated with Future Risk of Exacerbations and Mortality: A UK Routine Health Care Data Study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2022;17:427-437.
10. Rothnie KJ, Müllerová H, et al. Natural History of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations in a General Practice-based Population with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Resp Crit Care Med. 2018;198(4): pp.464-471.
11. Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma (supplementary appendix; updated April 18, 2019). N Engl J Med. 2017;377:936-946.
12. Varricchi G, et al. Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, Inflammatory Disorders, and Cancer. Front Immunol. 2018;9:1595.
13. Li Y, et al. Elevated Expression of IL-33 and TSLP in the Airways of Human Asthmatics In Vivo: A Potential Biomarker of Severe Refractory Disease. J Immunol. 2018;200:2253–2262.
14. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2021;384:1800-1809.
15. AstraZeneca plc. tezepelumab approved in the US for severe asthma. Available at: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/tezspire-tezepelumab- approved-in-the-us-for-severe-asthma.html. (último acceso: mayo de 2024).
16. Tezspire (tezepelumab) US prescribing information; 2021.
17. AstraZeneca plc. Tezepelumab granted Orphan Drug Designation in the US for eosinophilic esophagitis. Available at: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press- releases/2021/tezepelumab-granted-orphan-drug-designation-in-the-us-for-eosinophilic- esophagitis.html. (último acceso: mayo de 2024).
Fuente: Edelman
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