A Joan Gel le diagnosticaron hace 15 años un mieloma múltiple, una enfermedad que se produce cuando las células plasmáticas, un tipo de linfocito, se acumulan en la médula ósea y desplazan al resto de células sanguíneas. La noticia cayó como un jarro de agua fría, pues este cáncer no tiene cura, pero Gel no se dejó llevar por el pesimismo. “No lo recuerdo como una noticia trágica, incluso fui a trabajar con normalidad después de recibir el diagnóstico”. Los inicios no fueron fáciles. Tuvo que superar un tratamiento de quimioterapia por vía intravenosa seguido de un trasplante de médula ósea, “una experiencia bastante dura y con una recuperación lenta”. Aunque tuvo buenos resultados, no consiguió una remisión completa.
Pero su frágil estado de salud dio un giro de 180 grados unos años después. “Mis médicos me propusieron que participase en un estudio de un nuevo tratamiento de inmunoterapia. Un ensayo muy rompedor con células CAR-T manipuladas genéticamente. Me sentí muy afortunado, pues fui el segundo paciente del Clínic en probarlo”, recuerda Gel, quien incide en los grandes beneficios de un tratamiento nada invasivo para el paciente que utiliza un arma que ya tenemos: nuestro propio sistema inmunitario.
Tal y como explican desde el propio Hospital Clínic de Barcelona, la terapia CAR-T (así llamada por las siglas en inglés de Chimeric Antigen Receptor T-Cell) se basa en el uso de los linfocitos T del paciente, a los que se introduce mediante modificación genética una molécula que reconoce al antígeno tumoral, además de regiones para la activación por diversos receptores de la membrana del propio linfocito T (de ahí el nombre de receptor quimérico en inglés (CAR)). De este modo, se espolea al sistema inmunitario para que maximice su ataque a las células tumorales.
Para preparar la solución, lo único que necesitan los médicos son los linfocitos de la sangre del paciente, obtenidos a través de un proceso llamado aféresis (separación de los componentes solubles y celulares, lo que permite aislar los linfocitos T del resto de células de la sangre). Tras reproducirse en un biorreactor, las nuevas células T se vuelven a inyectar al paciente para que ataque a las células cancerosas.
“Cuando hablamos de inmunoterapia tratamos de recuperar una función que ya tenemos, la capacidad de nuestro sistema inmunitario para eliminar los tumores –explica Manel Juan, inmunólogo experto en inmunoterapia del Hospital Clínic de Barcelona–. Se trata de algo para lo que nuestro organismo ya está programado, y que simplemente hay que reforzar con nuevos tratamientos. Sería como si administráramos una vacuna, aunque desde el punto de vista regulatorio no se considere así, pues no se trata de un tratamiento preventivo, sino de una herramienta que busca generar una respuesta.
El tratamiento CAR-T no es nuevo, pero los avances terapéuticos auspiciados por los ensayos clínicos han dado un vuelco en los últimos años. “Los primeros pacientes empezaron a tratarse hace más de 14 años, y ha demostrado ser una terapia efectiva, con muchas variantes evaluadas y aprobadas por la Agencia Federal del Medicamento de Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento –explica Susana Rives, hematóloga pediátrica jefa de la unidad de leucemia y CAR-T del hospital infantil Sant Joan de Déu de Barcelona–. Estamos en el principio de una era”.
La terapia celular CAR-T consiste en la manipulación genética de células inmunitarias del paciente.
“La inmunoterapia y la terapia CAR-T están revolucionando el tratamiento del cáncer, ofreciendo nuevas esperanzas a los pacientes”, apunta Marta Puyol, directora científica de la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer, quien recuerda, sin embargo, las limitaciones que todavía existen en este nuevo tipo de tratamiento, para el que se ha demostrado una gran eficacia en tumores hematológicos (como leucemia, mieloma y linfoma), pero del que todavía no ha demostrado tanta eficacia en tumores sólidos.
“Cuando hablamos de inmunoterapia tratamos de recuperar una función que ya tenemos, la capacidad de nuestro sistema inmunitario para eliminar los tumores”, Manel Juan, investigador del Hospital Clínic de Barcelona.
Pero eso podría cambiar en los próximos años a medida que un nutrido número de ensayos clínicos están probando también la eficacia de estos tratamientos en otros tumores incurables, algunos de ellos con muy mala previsión, como el glioma pediátrico, un tumor cerebral que afecta a niños, equivalente al glioblastoma de adultos, para el que ningún pequeño sobrevive más de dos años.
Cuando a Ariana Benedé le diagnosticaron leucemia linfoblástica con 13 años, no solo emprendió su propia lucha contra la enfermedad, sino que también encendió una llama de esperanza para enfermos y familiares. La joven Ariana falleció en 2016, pero su iniciativa perdura en un proyecto denominado ARI destinado a la implementación de terapias CAR-T en España.
Casi 10 años después, el proyecto ARI, con más de 10.000 donantes y una recaudación superior al millón de euros, es una de las principales puntas de lanza de la investigación de este tipo de tratamientos inmunológicos en el país. La iniciativa tiene como objetivo llevar a cabo proyectos de investigación basados en ensayos con pacientes. Es el caso del tratamiento CAR-T ARI-0001, coliderado junto a hematólogos y otros especialistas por el doctor Manel Juan del Hospital Clínic de Barcelona. El proyecto ARI permitió realizar el primer ensayo clínico a 10 pacientes con leucemias y linfomas CD19+, marcando un camino que se extendió posteriormente a centenares de pacientes más en la actualidad.
Encontrar la manera en que esas células T modificadas puedan atacar a los tumores sólidos es uno de los principales retos de la investigación con este tipo de tratamientos. Según explica Susana Rives, existen varias causas que impiden que estos tratamientos tengan éxito en este tipo de tumores.
“Estamos al principio de una nueva era”. Susana Rives, hematóloga pediátrica del hospital Sant Joan de Déu de Barcelona.
En primer lugar, el CAR-T reconoce moléculas que están en la superficie del tumor, por lo que las células T tienen que conseguir un objetivo que se exprese en la célula tumoral y que no lo haga en otros tejidos importantes. En otras palabras, hay que encontrar una diana selectiva hacia el tumor o que pueda tener una toxicidad aceptable.
En segundo lugar, explica la investigadora, los tumores hematológicos son el “hogar natural” de los linfocitos. Sin embargo, en cuanto se enfrentan a un tumor sólido, estas células inmunitarias tienen que penetrar en él, y ello significa superar muchas barreras que fabrican las células tumorales para defenderse del ataque de las inmunitarias.
Sin embargo, más allá de esas dificultades, hay motivos para la esperanza. “En los dos últimos años han abundado los trabajos científicos que han demostrado que el CAR-T también ha funcionado para tumores sólidos”, explica Manel Juan, quien argumenta que a veces la respuesta del sistema inmunitario no acaba completamente con el tumor, pero lo mantiene controlado. El éxito de los nuevos tratamientos ARI, entre ellos, los ensayos clínicos contra el glioma pediátrico, es un ejemplo palpable de las posibilidades que brinda la terapia CAR-T en tumores sólidos.
Pero el principal escollo con el que se topan los nuevos tratamientos de inmunoterapia no son las trabas biológicas, sino las económicas, y es que la barrera de entrada del CAR-T sigue siendo su elevado coste. La explicación la encontramos en el hecho de que se trata de un tratamiento extremadamente personalizado que requiere de la recolección y modificación de las células T del propio paciente, lo que implica un proceso muy complejo y costoso.
“En Europa los medicamentos de terapias avanzadas, como las CAR-T, se aprueban mediante un procedimiento centralizado (excepto en los casos hospitalarios) con una única autorización para toda la Unión. Pero la disposición es desigual en cada país, lo que produce una enorme inequidad en el acceso”, afirma Marta Puyol.
“La inmunoterapia y la terapia CAR-T están revolucionando el tratamiento del cáncer”. Marta Puyol, directora científica de la Asociación Española Contra el Cáncer.
Además, explica la investigadora, aunque las terapias CAR-T están aprobadas para ciertos tipos de cáncer, su uso está restringido a indicaciones específicas, lo que hace que la producción y distribución mundial de estos tratamientos se convierta en un cuello de botella, pues las empresas farmacéuticas buscan obtener beneficios que compensen esta alta inversión.
“Se da una circunstancia peculiar: todas estas investigaciones se han hecho desde entidades académicas que diseñaron proyectos ideados por empresas privadas que realizaron grandes inversiones, en algunos casos millonarias, que luego buscan repercutir en los bolsillos de los pacientes”, argumenta Manel Juan. El experto pone un ejemplo ilustrativo: un tratamiento exitoso para la leucemia que ha sido valorado según el sistema público de salud español por 89.000 euros, mientras que en el circuito comercial su precio puede oscilar entre los 320.000 y los 400.000 euros por paciente.
Revertir esta barrera de entrada es el nudo gordiano de este tipo de tratamientos. Sin embargo, igual que ocurre con las trabas a la investigación, también tiene posibles soluciones.
Una de ellas, según Susana Rives, es que las entidades públicas desarrollen fármacos y los fabriquen sin ánimo de lucro, como el que se lleva a cabo en el Hospital Clínic de Barcelona. Ello permitiría reducir enormemente los costes de fabricación, ya que no requiere el desembolso de ninguna empresa farmacéutica.
Por otro lado, apunta la experta, pueden desarrollarse procesos a mayor escala -por ejemplo, en una red de hospitales- para disminuir los costes. Incluso se está investigando la posibilidad de desarrollar células CAR-T a partir de donantes sanos para evitar problemas de compatibilidad con pacientes genéricos. De este modo, argumenta, se podrían fabricar células para muchos pacientes, lo que disminuiría considerablemente el coste de fabricación, y por ende, del tratamiento.
“El futuro -concluye Marta Puyol- está en una colaboración público-privada en la que los centros académicos públicos aúnen fuerzas con la industria farmacéutica. Sin embargo, los tipos de cáncer muy poco frecuentes solo podrán curarse con terapias CAR-T diseñadas íntegramente por instituciones públicas, por lo que es importante que los distintos países cuenten con especialistas en la materia.
Para evaluar la efectividad de un tratamiento oncológico se necesita tiempo, algo que no siempre da esta enfermedad, por lo que todavía faltan años para evaluar el verdadero potencial de esta técnica de inmunoterapia tan precisa.
“Nunca puede decirse que un paciente está 100% curado, pero sí que podemos afirmar que este tipo de terapias ayudan a tener la enfermedad bajo control”, afirma Susana Rives, quien apunta que el CAR-T no sustituirá a los demás tratamientos convencionales, sino que se complementará con ellos para encontrar la mejor solución. “Es un arma más para tratar y curar el cáncer, pero un arma muy efectiva”.
Una opinión similar tiene el doctor Manel Juan. “A ningún oncólogo se le ocurriría aplicar un tratamiento de quimioterapia con un solo producto. Normalmente intentamos combinar dos para maximizar la posibilidad de éxito”.
“Es poco probable que se conviertan en la solución definitiva para todos los tipos de cáncer en un futuro cercano -apunta la doctora Marta Puyol-. Sin embargo, su evolución y la integración con otras terapias pueden llevar a tratamientos más efectivos y accesibles”.
¿Cuál fue la experiencia de Joan Gel? Los resultados de aquel tratamiento experimental fueron más que satisfactorios, pues su sistema inmunitario consiguió una remisión completa del mieloma múltiple. Y desde entonces, por fortuna, no ha vuelto a dar muestras de presencia.
Hace años que no queda rastro de una enfermedad que lo tuvo contra las cuerdas. Ahora se limita a realizar controles trimestrales. Asegura que se encuentra bien, tanto física como emocionalmente, y planea hacer algo más de ejercicio para recuperar la forma, “aunque, sin duda, es difícil volver a la situación previa al diagnóstico. Entre otras cosas, porque entonces tenía 55 años y ahora tengo 70”.
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